ICU患者肺炎克雷伯菌血流感染的特点、新型诊断及治疗方案
的特点、新型诊断及治疗方案
医院/重症监护室（ICU）获得性血流感染（bloodstream infection，BSI）指患者入院或入ICU 48 h后检出的血流感染，或既往2周有住院史，再次入院或ICU 48 h内检出的血流感染，其已成为造成最高负担的医疗相关感染［1］。根据最新发布的EUROBACT-2国际队列研究［2］，ICU患者医院获得性BSI主要由革兰阴性菌引起，其中最常见的就是肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae，Kp）。Kp是一种机会致病菌，当发生菌群失调、机体免疫功能降低或其离开正常寄居的胃肠道、口腔和鼻咽部分进入血液生长繁殖时就会引起BSI。ICU患者通常都患有较为严重的疾病，需要长时间住院、长期使用各种药物，并接受侵入性操作来进行治疗。对于这类患者而言容易发生Kp-BSI。此外，长期使用抗生素也使得Kp产生抗生素耐药性，这也进一步导致ICU患者一旦发生Kp-BSI就是致命的。因此，一些新型诊断方法，如宏基因组二代测序技术（mNGS）、微滴式数字PCR（droplet digital PCR，ddPCR）以及机器学习技术的兴起，使得ICU医生能快速、精准掌握Kp-BSI病原学资料［3, 4, 5］。一些新型治疗手段，如抗生素联合治疗、头孢他啶/阿维巴坦等新型抗生素的使用，使得临床医生能及时给予有效治疗方案，降低患者病死率［6］。因此，总结近年来ICU患者发生Kp-BSI的特点、新型诊断方法和治疗手段对疾病的风险预警和治疗方案的选择有着重要价值。故本文就ICU内Kp-BSI的特点、新型诊断及治疗方案的研究进展进行综述。
ICU患者Kp-BSI的特点
1. ICU内Kp-BSI的感染来源
在ICU内，按照Kp-BSI的感染来源可以分为原发性和继发性BSI。ICU内大多数的原发性感染是由肠道定植的Kp所引起的［7］。对于继发性感染，最常见的来源是腹腔内感染，其次是由肺部感染、皮肤软组织感染、导管相关感染、泌尿系统和胆道感染所引起的［8］。由于ICU内的有创操作较多，留置装置较普通病房患者复杂，故留置装置所引起的Kp-BSI是ICU内值得重视的一大类。研究发现，血管相关的导管所引起的Kp-BSI比其他来源的继发性BSI发病率更高［9］。这可能是由于病原体可通过中心静脉或动脉的留置装置直接进入血液，而其他部位的病原体必须克服一些物理屏障并躲避免疫系统才能引发感染。除了与血液直接接触的留置装置外，近年来的研究表明，导尿管相关尿路感染可能是细菌侵入血液的又一重要途径，并且具有高发病率和病死率的特点，国内某地区ICU导尿管使用率高达87.78%［10］，其中Kp就是留置导尿管患者的主要感染性病原体。且由Kp引起的尿路感染向BSI发展的患者，其病情进展和病死率相关，并且在未来其可能会造成更严重的医疗负担［11］。因此，今后还需要对各个部位的留置装置，如气管插管、引流管等，所引起的Kp-BSI进行更多的研究。
2. ICU内Kp-BSI的流行状况
Kp-BSI的发生率近年来呈显著增加趋势，在一项长达9年的意大利研究中［12］其发生率曾一度上升了10倍，分析发现这一总体趋势可能与该研究期间ICU病房发生的BSI增加有关。研究表明，来自ICU的Kp-BSI分离株对几乎所有常见抗生素都高度耐药［13］，入住ICU已成为耐碳青霉烯酶的肺炎克雷伯菌（carbapenem resistant Klebsiella pneumoniae，CRKp）BSI发生的独立危险因素［14］。调查分析发现，ICU内CRKp-BSI的检出率在中国台湾地区为71.8%［15］、雅典为76.9%［16］。产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）Kp从ICU-BSI患者中分离的比例在中国上海地区为74.4%［13］，远高于泰国（27.4%）［17］。值得警惕的是，ICU内与日俱增的不仅仅是耐药性，其毒力也在不断增强。近年来有文章报道，ICU-BSI中大比例分离出高毒力肺炎克雷伯菌（hypervirulent Klebsiella pneumoniae，hvKp）株［18］。此外，有医院ICU检测到耐碳青霉烯酶hvKp［19］、耐多黏菌素hvKp［20］的BSI暴发，在暴发过程中，由于感染引起的并发症，患者的总病死率为100%。故耐多黏菌素hvKp已成为中国重要的新型超级细菌，对公共卫生构成严重挑战，其流行传播特点及耐药、毒力机制值得我们进一步关注。
Kp-BSI新型诊断方法
血培养是发现病原微生物的金标准，但其时效性较差且准确率低。如今，由于抗菌药物的广泛使用，ICU内Kp-BSI耐药菌株的分离率越来越高，血培养已经不能满足快速准确诊断的需求，因此，迫切需要快速分子方法来监测这些菌株的传播。
1. mNGS
mNGS在诊断复杂和重症感染如BSI方面显示出重要的优势。与传统培养方法相比，其不仅在初始诊断脓毒症患者中诊断灵敏度好，在已接受过抗菌治疗的患者当中，诊断的阳性率也比传统血培养更高［3］。在一项对166份血培养、血清免疫学、PCR为阴性的样本进行的研究中，mNGS在其中62份样本中发现病原微生物［21］，这凸显了mNGS在检测率和准确性上具有巨大优势。在耐药性分析方面，mNGS技术检测的抗菌药物的耐药基因与抗生素敏感性试验结果之间具有一致性，且mNGS技术可直接从临床标本中了解Kp的多位点序列分型，找到高毒力菌株［22］，进而帮助临床早期制定更有效的治疗策略。
2. ddPCR
ddPCR技术于2022年8月被写入《中华传染病杂志》［23］，其涵盖BSI 94%以上的病原微生物和耐药基因信息，仅需采集患者2～5 ml外周血即可完成检测。4 h内检测血液样本中的Kp特异度为100%，且所检出的Kp阳性率比传统血培养高出66.4%［24］。其有缩短报告时间、诊断耐药基因、提高阳性检出率等特性，非常适合ICU内危重患者的床旁即时快速检测。不少研究指出，ddPCR技术能在ICU BSI治疗过程中对病原体进行精准监测，Lin等［25］通过使用ddPCR技术对Kp和KPC酶的拷贝数进行监测，Liu等［4］在儿童重症监护室（PICU）内通过ddPCR检测克雷伯菌属和blaKPC基因均证明了其在ICU-Kp-BSI中的运用价值。
3. 机器学习
机器学习技术能够对大量数据进行自动化分析和处理，帮助临床医师更好地了解疾病的发生和治疗。最近的一些研究使用机器学习技术分析临床数据［26, 27］，构建了Kp-BSI快速抗生素耐药性、毒力的识别预测模型。同时，由于机器学习模型的大量开发训练，在一定程度上为临床决策提供了更加精准的支持，未来也有望用于预测疾病发展趋势以及优化治疗方案。但由于目前机器学习的文章良莠不齐，大多数模型是基于小样本、单中心的数据进行的研究，且数据质量差、模型可解释性不足、不方便临床使用，故目前尚未有任何一个机器学习模型被纳入指南，使得其在临床的运用价值并未得到真正的验证，未来还需要对模型进行充分验证和测试，才能确保模型的准确性和稳定性，从而推广其在临床中的应用。
ICU患者Kp-BSI的治疗
早期、及时的抗生素治疗可以减慢疾病进展，改善病死率，降低微生物繁殖和毒力。对于ICU内Kp-BSI的患者而言，往往会出现严重感染和并发症，选择适当的抗生素方案来治疗ICU内由Kp各种菌株引起的感染对ICU医生来说是一个挑战。
1. 常规抗生素单药还是联合治疗
有不少观察性研究表明，联合治疗与单一治疗相比优越性更强［28］。在一项意大利的多中心研究［29］中，约有1/3的患者收治于ICU，其在对CRKp-BSI治疗方案进行探究后发现美罗培南与多黏菌素、替加环素联合治疗相对于单一治疗或其他联合治疗方案具有较低的病死率。INCREMENT研究［30］涉及全球33个中心，也证实了联合治疗在危重患者中更有效。在既往研究中，联合治疗方案多采用碳青霉烯类抗生素联合头孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦或头孢菌素类抗生素［31］，而对于CRKp-BSI的治疗中则以替加环素或多黏菌素为基础的联合治疗为主［32］。Medeiros等［33］探究了以多黏菌素B为基础的联合治疗，发现与其他方案相比，采用以多黏菌素B为基础的两种体外活性药物联合治疗的患者，显示出更高的生存获益。
2. 新型抗生素的研发和应用
近年来，一些新型抗生素，如头孢他啶/阿维巴坦、氨曲南/阿维巴坦、美罗培南/法硼巴坦、亚胺培南-西司他丁/瑞来巴坦和依拉环素等，已成为在治疗某些Kp菌株的严重感染时可用的药物。目前，临床研究较多、较为成熟的为头孢他啶/阿维巴坦，研究结果表明，接受包括头孢他啶/阿维巴坦在内药物治疗的Kp-BSI患者的预后更好［34］，且与多黏菌素单药治疗或以多黏菌素为基础的治疗相比，头孢他啶/阿维巴坦具有更高的成本效益比［35］。Tsolaki等［36］在ICU内进行了回顾性观察研究，结果显示含有头孢他啶/阿维巴坦的治疗方案是患者生存的独立预测因子。这一点也在一项多中心前瞻性观察研究［37］中得到了证实。对于ICU内发生率较高的CRKp-BSI，一项涉及16个国家的随机、多中心的3期研究［38］结果表明，头孢地尔可以作为治疗CRKp-BSI的一种选择。且体外研究也表明，头孢他啶/阿维巴坦、美罗培南/法硼巴坦、氨曲南/阿维巴坦和亚胺培南-西司他丁/瑞来巴坦是CRKp分离株的有效治疗候选者［39］。大量体外研究的开展有望为广泛而精准的体内随机对照研究提供理论依据。
3. 其他治疗方式
除了传统及新型抗生素治疗，一些新兴的治疗方式也在Kp-BSI中得到了广泛的研究。例如免疫治疗，使用人类抗体来中和Kp分泌的外毒素［40］；噬菌体疗法，即应用溶噬菌体杀死致病菌，目前已成功治疗CRKp感染小鼠模型［41］，该方法有望进一步行临床研究，以解决目前全球所面临的抗生素危机；营养干预治疗，如高纤维饮食、益生菌和益生元等，也对该病的治疗有一定的影响；以及目前一项相对较新的技术，粪便菌群移植，其已经成功用于复发性艰难梭菌感染［42］。考虑到ICU内原发性Kp-BSI可能由肠道定植引起，故有许多学者建议在ICU多重耐药病原体定植或感染的患者中也使用粪菌移植技术。综上，一些仍在研究阶段的治疗手段有望为治疗ICU内Kp-BSI提供新的策略。
总结和展望
综上所述，Kp已成为ICU内BSI的第一大病原菌，且其耐药性和毒力不容小觑。所以在ICU内对Kp-BSI的诊断应强调新方法的运用，以提升床旁即时诊断率，确保从容面对ICU内危重患者病情瞬息万变的“常态”。虽然目前大量新型抗生素以及其他新型治疗方式的出现使得Kp-BSI在诊疗上取得了很大进步，但是由于ICU患者疾病的复杂性及各种高毒力耐药菌的高病死率，对ICU医师而言仍充满挑战。最后，随着对ICU内Kp-BSI研究不断的进展，相信不久的将来一定能控制其发生，降低致死率，改善危重患者的预后。
引用：陈秋宇, 刘享田, 叶莉萍, 等. ICU患者肺炎克雷伯菌血流感染的特点、新型诊断及治疗方案研究进展[J]. 国际医药卫生导报, 2024, 30(4): 581-585.
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